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中华实验和临床感染病杂志(电子版)

中华实验和临床感染病杂志(电子版) ›› 2019, Vol. 13 ›› Issue (04) : 273 -280. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2019.04.003

所属专题： 文献；

论著

干扰素联合抗病毒治疗对提高核苷（酸）类药物经治慢性乙型肝炎患者表面抗原阴转率的影响
张珊1, 王艺璇1, 孙静1, 朱琳1, 王凤水1, 邢卉春1,†()   
  1. 1. 100015　北京，首都医科大学附属北京地坛医院肝病三科
  • 收稿日期:2018-12-18 出版日期:2019-08-15
  • 通信作者: 邢卉春
  • 基金资助:
    吴阶平医学基金会(No. LDWJPMF-103-17001); 北京市医院管理局扬帆计划(No. xmlx201837); "十三五"艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治(No. 2018ZX10302206-003-006); 首都卫生发展科研专项(No.首发2018-2-2173)

Effect of antiviral therapy combined with interferon on negative conversion rate of surface antigen among patients of chronic hepatitis B treated with nucleos(t)ide analogues

Shan Zhang1, Yixuan Wang1, Jing Sun1, Lin Zhu1, Fengshui Wang1, Huichun Xing1,†()   

  1. 1. Division 3rd of Center of Hepatology, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
  • Received:2018-12-18 Published:2019-08-15
  • Corresponding author: Huichun Xing
  • About author:
    Corresponding author: Xing Huichun, Email:
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引用本文：

张珊, 王艺璇, 孙静, 朱琳, 王凤水, 邢卉春. 干扰素联合抗病毒治疗对提高核苷（酸）类药物经治慢性乙型肝炎患者表面抗原阴转率的影响[J]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2019, 13(04): 273-280.

Shan Zhang, Yixuan Wang, Jing Sun, Lin Zhu, Fengshui Wang, Huichun Xing. Effect of antiviral therapy combined with interferon on negative conversion rate of surface antigen among patients of chronic hepatitis B treated with nucleos(t)ide analogues[J]. Chinese Journal of Experimental and Clinical Infectious Diseases(Electronic Edition), 2019, 13(04): 273-280.

目的

观察核苷（酸）类（NAs）药物经治慢性乙型肝炎（CHB）患者联合干扰素治疗的疗效。

方法

选取2014年1月至2018年1月首都医科大学附属北京地坛医院门诊及住院的NAs经治CHB患者共75例为研究对象，入组患者需符合HBV DNA < 100 IU/ml且HBsAg < 1 000 IU/ml，根据患者是否愿意接受干扰素治疗分为原方案治疗组（沿用原NAs方案，37例）与联合治疗组（NAs联合IFN治疗，38例），两组患者均治疗48周。观察两组患者血清HBsAg 24周下降水平、48周阴转率及HBsAg阴转的相关预测因素。

结果

联合治疗组（27例，联合治疗组38例患者中1例予以剔除，10例尚未到随访期）在48周HBsAg阴转率为48.15%（13/27），血清学转换率为44.44%（12/27），而原方案治疗组患者HBsAg阴转率5.41%（2/37），血清学转换率为5.41%（2/37），组间差异均有统计学意义（HBsAg阴转率：χ2 = 13.599、P < 0.001；血清学转换率：χ2 = 11.730、P = 0.001）；联合治疗组患者HBsAg水平随着治疗时间延长逐渐下降，治疗24周时HBsAg平均水平为15.49（0.06，358.39）IU/ml，较基线下降52.77（6.29，203.60）IU/ml，而原方案治疗组患者治疗24周时HBsAg平均水平为578.82（53.29，778.76）IU/ml，较基线下降31.54（－14.43，59.29）IU/ml，两组患者HBsAg水平（Z =－3.850、P < 0.001）及较基线下降程度（Z =－3.000、P = 0.003）差异均有统计学意义。治疗24周时，联合治疗组患者HBsAg水平较基线下降> 0.5 log10 IU/ml患者21例（占56.76%），而原方案治疗组仅有3例（8.11%），差异具有统计学意义（χ2 = 17.822、P < 0.001）；多因素Logistic回归分析显示NAs经治患者HBV DNA有效控制且HBsAg低水平的CHB患者基线HBsAg、24周HBsAg下降> 0.5 log10 IU/ml与治疗48周时HBsAg阴转相关。

结论

NAs经治后HBV DNA有效控制且HBsAg低水平CHB患者联合IFN治疗能促进HBsAg水平下降，并提高HBsAg阴转率。

关键词: 肝炎，乙型, 临床治愈, 联合治疗, HBsAg阴转率
Objective

To investigate the effect of antiviral therapy combined with interferon on negative conversion rate of surface antigen in patients with chronic hepatitis B (CHB) treated with nucleos(t)ide analogues.

Methods

From January 2014 to January 2018, a total of 75 patients with CHB treated with NAs were selected from Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University. All the patients with HBV DNA < 100 IU/ml and HBsAg < 1 000 IU/ml were divided into two groups: NAs continued treatment group (37 cases) and NAs combination with IFN group (38 cases) according to the patient’s willingness to accept the interferon treatment. The patients were treated for 48 weeks. The serum level of HBsAg decreased at 24 weeks, the rate of HBsAg negative at 48 weeks and the related predictors of HBsAg negativity were observed in both groups, respectively.

Results

In the NAs combination with IFN group (27 cases: among the 38 cases, 1 case was eliminated and 10 cases had not been followed up), the percentage of HBsAg clearance was 48.15% (13/27) and the HBsAg seroconversion rate was 44.44% (12/27), while in NAs continued treatment group (37 cases), both of the two percentages were 5.41% (2/37), with significant differences (χ2 = 13.599, P < 0.001; χ2 = 11.730, P = 0.001). The level of HBsAg of patients in NAs combination with IFN group decreased gradually with the prolongation of the treatment period. At the 24th week, patients in NAs combination with IFN group, the average level of quantitative HBsAg was 15.49 (0.06, 358.39) IU/ml, HBsAg decreased for 52.77 (6.29, 203.60) IU/ml compared with the level at baseline and the percentage of HBsAg decrease > 0.5 log10IU/ml was 56.76% (21 cases). However, patients in NAs continued treatment group, the average level of quantitative HBsAg was 578.82 (53.29, 778.76) IU/ml, HBsAg decreased by 31.54 (-14.43, 59.29) IU/ml compared with the level at baseline and the percentage of HBsAg decrease > 0.5 log10IU/ml was 8.11% (3 cases), all with significant differences (Z =-3.850, P < 0.001; Z =-3.000, P = 0.003; χ2 = 17.822, P < 0.001). Multivariate Logistics regression analysis showed that the decrease of HBsAg at baseline HBsAg, the 24th > 0.5 log10IU/ml was correlated with the negative conversion of HBsAg at the 48th week of treatment in patients with CHB who were effectively controlled by HBV DNA and with low level of HBsAg after treatment with NAs.

Conclusions

After NAs treatment, CHB patients of HBV DNA effectively controlled and low HBsAg level treated by combination of NAs and IFN could promote the decrease of HBsAg level and increase the negative conversion rate of HBsAg.

Key words: Hepatitis B, Clinical cure, Combination therapy, HBsAg negative rate
图1 本研究入组患者分组流程图
表1 原方案治疗组与联合治疗组患者的基线特征
临床指标 原方案治疗组（37例） 联合治疗组（38例） 统计量 P值
性别（男/女） 25/12 29/9 χ2 = 1.096 0.295
年龄（ ± s，岁） 43.2 ± 11.7 38.9 ± 9.8 t =－1.727 0.088
HBsAg（IU/ml）a 560.09（83.22，755.11） 206.24（51.31，675.05） Z =－1.141 0.254
HBeAg（S/CO）a 0.52（0.31，5.89） 0.52（0.32，1.94） Z =－0.057 0.955
HBeAg（+/－，例） 11/21 11/24 χ2 = 0.066 0.798
WBC（ ± s，× 109/L） 5.72 ± 1.57 5.82 ± 1.55 t = 0.291 0.772
RBC（ ± s，× 1012/L） 4.82 ± 0.53 4.95 ± 0..49 t = 1.205 0.232
HBG（ ± s，g/L） 148.56 ± 16.35 151.51 ± 15.34 t = 0.789 0.432
PLT（ ± s，× 109/L） 169.27 ± 80.40 192.78 ± 65.41 t = 1.361 0.178
ALT（U/L）a 21.60（13.75，27.95） 19.00（14.00，39.05） Z =－0.876 0.381
AST（U/L）a 22.50（18.80，25.45） 20.20（17.40，26.75） Z =－0.492 0.623
表2 治疗24周时两组患者HBsAg水平、HBsAg阴转率以及下降大于0.5 log10 IU/ml例数
组别 例数 HBsAg（IU/ml）a HBsAg阴转率[例（%）]b HBsAg下降> 0.5 log10IU/ml [例（%）]b
治疗24周时 治疗24周下降程度
原方案治疗组 37 578.82（53.29，778.76） 31.54（－14.43，59.29） 1（2.7） 3（8.11）
联合治疗组 37 15.49（0.06，358.39） 52.77（6.29，203.60） 9（24.32） 21（56.76）
统计量 ? Z =－3.850 Z =－3.000 χ2 = 5.666 χ2 = 17.822
P值 ? < 0.001 0.003 0.017 < 0.001
表3 两组患者治疗48周HBsAg阴转率和血清学转换率
组别 例数 HBsAg阴转率 血清学转换率
原方案治疗组 37 2（5.41） 2（5.41）
联合治疗组 27 13（48.15） 12（44.44）
χ2值 ? 13.599 11.730
P值 ? < 0.001 0.001
表4 治疗48周时HBsAg阴转影响因素的单因素分析
影响因素 HBsAg阴转组（15例） HBsAg未阴转组（49例） 统计量 P值
年龄（ ± s，岁） 38.40 ± 7.17 43.37 ± 11.57 t =－1.568 0.122
性别（男/女） 13/2 35/14 χ2 = 0.726 0.394
基线HBsAg（IU/ml）a 48.87（4.77，61.76） 560.09（154.69，828.34） Z =－4.049 < 0.001
基线HBeAg（S/CO）a 0.49（0.32，1.33） 0.55（0.32，6.13） Z =－0.343 0.732
HBeAg（+/－，例） 4/10 15/28 χ2 = 0.012 0.913
基线ALT（U/L）a 21.60（15.10，42.40） 21.60（13.75，29.30） Z =－0.705 0.481
基线AST（U/L）a 23.40（20.20，28.00） 21.90（17.75，25.45） Z =－1.609 0.108
基线WBC（ ± s，× 109/L） 5.60 ± 1.76 5.76 ± 1.48 t =－0.341 0.734
基线RBC（ ± s，× 1012/L） 4.85 ± 0.53 4.84 ± 0.56 t = 0.025 0.980
基线HBG（ ± s，g/L） 153.07 ± 16.28 148.76 ± 15.35 t = 0.935 0.354
基线PLT（ ± s，× 109/L） 172.93 ± 66.34 178.94 ± 81.24 t =－0.260 0.796
治疗24周时HBsAg下降> 0.5 log（是/否，例） 13/2 7/42 χ2 = 24.737 < 0.001
联合治疗（是/否，例） 13/2 14/35 13.599 < 0.001
表5 多因素Logistic回归变量赋值
变量 变量表 赋值
基线HBsAg水平 X1 原始数据
联合干扰素治疗 X2 否= 0，是= 1
治疗24周时HBsAg下降> 0.5 log10IU/ml X3 否= 0，是= 1
治疗48周时HBsAg阴转 Y 否= 0，是= 1
表6 治疗48周时HBsAg阴转影响因素的多因素Logistic回归分析
变量 回归系数 标准误 Wald值 P值 OR值（95%CI）
基线HBsAg水平 －0.007 0.003 5.641 0.018 0.993（0.988～0.999）
联合干扰素治疗 2.120 1.101 3.706 0.054 8.334（0.962～72.157）
治疗24周时HBsAg下降> 0.5 log10IU/ml 2.832 1.058 7.164 0.007 16.986（2.135～135.161）
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