Effect of drug-resistant mutations in reverse transcriptase region of hepatitis B virus on the level of serum hepatitis B surface antigen

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2023.05.006

Abstract

Abstract:

Objective

To investigate the effect of drug-resistant mutations in the reverse transcriptase region (RT) of hepatitis B virus (HBV) on serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) level.

Methods

HBV DNA RT region was sequenced from 402 patients with chronic hepatitis B (CHB) who received nucleos(t)ide analogues drug treatment in Infectious Diseases Department of the 910th Joint Logistic Support Unit of the People’s Liberation Army of China from January 2016 to December 2021 by direct sequencing. According to the resistance mutation in RT region, the patients were divided into HBV RT wild group (181 cases) and HBV RT resistant mutation group (221 cases, including 33 cases with A181 mutation, 15 cases with V191 mutation, 82 cases with L180 + M204V mutation and 91 cases with M204I mutation). The influence factors of serum HBsAg level and the impact of HBV RT region resistance mutations on serum HBsAg level were analyzed by non parametric rank sum test (Mann Whitney U). The correlation between serum HBsAg level and HBV DNA in HBV RT resistant mutation group was explored by Spearman correlation analysis.

Results

The levels of serum HBsAg, ALT, AST and HBV genotype B infected patients in HBV RT wild group were significantly higher than those in HBV RT resistant mutation group (Z = -3.426, P = 0.001; Z =-2.347, P = 0.019; Z =-2.532, P = 0.011; Z =-10.387, P = 0.001). Among patients with HBV RT resistant mutation, serum HBsAg level in A181 mutation group, V191 mutation group, L180 + M204V mutation group, and M204I mutation group were significantly lower than those in HBV RT wild group (Z = 2.475, P = 0.013; Z = 2.148, P = 0.032; Z = 2.115, P = 0.034; Z = 2.449, P = 0.014). There was no significant difference in HBV DNA level among the mutation groups (all P > 0.05). Serum HBsAg level were significantly positively correlated with HBV DNA load in A181 mutation group, L180M + M204V mutation group and M204I mutation group (r = 0.486, P = 0.004; r = 0.578, P < 0.001; r = 0.369, P < 0.001).

Conclusion

HBV RT region drug resistance mutation in site of A181, V191, L180 and M204V had negative effect on serum HBsAg level of patients with CHB.

Key words: Hepatitis B virus, Reverse transcriptase region, Drug resistance mutation, Hepatitis B surface antigen, Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid

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Figures/Tables 5

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指标	HBV RT野生组（181例）	HBV RT耐药突变组（221例）	统计量	P值
男性[例（%）]	152（84.0）	176（79.6）	χ² = 0.976^a	0.323
年龄[M（P25，P75），岁]	36.0（29，46）	39.0（31，47）	Z =－1.772	0.076
HBV DNA [M（P25，P75），IU/ml]	1.1 × 10⁵（8.8 × 10³，6.5 × 10⁶）	4.7 × 10⁵（2.6 × 10⁴, 3.5 × 10⁶）	Z =－1.222	0.222
HBsAg [M（P25，P75），IU/ml]	8 553.0（5 259.0，24 429.0）	7 541.0（5 091.0，16 412.8）	Z =－3.426	0.001
HBeAg（+）[例（%）]	141（77.9）	179（81.0）	χ² = 0.412^a	0.521
ALT [M（P25，P75），IU/ml]	86.8（30.4，274.9）	54.3（33.0，126.2）	Z =－2.347	0.019
AST [M（P25，P75），IU/ml]	54.0（25.8，135.9）	33.0（23.6，79.5）	Z =－2.532	0.011
基因型B [例（%）]	116（64.1）	105（47.5）	χ² = 10.387^a	0.001

指标	HBV RT野生组（181例）	HBV RT耐药突变组（221例）	统计量	P值
男性[例（%）]	152（84.0）	176（79.6）	χ² = 0.976^a	0.323
年龄[M（P25，P75），岁]	36.0（29，46）	39.0（31，47）	Z =－1.772	0.076
HBV DNA [M（P25，P75），IU/ml]	1.1 × 10⁵（8.8 × 10³，6.5 × 10⁶）	4.7 × 10⁵（2.6 × 10⁴, 3.5 × 10⁶）	Z =－1.222	0.222
HBsAg [M（P25，P75），IU/ml]	8 553.0（5 259.0，24 429.0）	7 541.0（5 091.0，16 412.8）	Z =－3.426	0.001
HBeAg（+）[例（%）]	141（77.9）	179（81.0）	χ² = 0.412^a	0.521
ALT [M（P25，P75），IU/ml]	86.8（30.4，274.9）	54.3（33.0，126.2）	Z =－2.347	0.019
AST [M（P25，P75），IU/ml]	54.0（25.8，135.9）	33.0（23.6，79.5）	Z =－2.532	0.011
基因型B [例（%）]	116（64.1）	105（47.5）	χ² = 10.387^a	0.001

治疗方式	例数		治疗时间[M（P25，P75），月]		Z值	P值
治疗方式	HBV RT野生组（181例）	HBV RT突变组（221例）	HBV RT野生组（181例）	HBV RT突变组（221例）	Z值	P值
L-Nucleosides为起始药物
LAM	24	42	24.0（12.0，35.0）	33.0（14.0，50.0）	1.040	0.298
LDT	9	20	10.0（10.0，17.0）	219.0（11.8，27.0）	1.212	0.225
L-Nucleosides→ADV	29	31	55.0（20.8，99.3）	68.0（48.5，106.3）	1.320	0.187
L-Nucleosides→ETV	5	14	26.0（25.5，73.0）	39.0（38.0，72.0）	0.408	0.683
L-Nucleosides→ADV/ETV	2	5	56.0（37.5，100.5）	93.0（65.5，110.3）	0.800	0.424
ADV为起始药物
ADV	9	32	21.0（12.0，21.0）	28.0（15.0，56.0）	0.782	0.434
ADV→L-Nucleosides	10	7	44.0（23.8，65.0）	59.0（53.0，64.5）	0.959	0.337
ADV→ETV	12	3	33.0（24.0，37.5）	56.0（52.0，61.0）	1.757	0.079
ETV为起始药物
ETV	53	30	17.0（7.0，36.0）	44.0（26.8，59.5）	3.123	0.002
ETV→ADV	7	13	37.0（24.5，54.0）	39.0（38.0，72.0）	0.852	0.394
ETV→ L-Nucleosides	5	9	10.0（7.0，13.8）	59.0（36.0，60.0）	6.000	0.036
其他NAs为起始药物
LAM + ADV	14	10	34.0（12.0，63.0）	28.0（14.0，48.8）	0.194	0.846
ETV + ADV	2	5	28.0（21.5，32.5）	55.0（35.5，60.0）	0.577	0.564

治疗方式	例数		治疗时间[M（P25，P75），月]		Z值	P值
治疗方式	HBV RT野生组（181例）	HBV RT突变组（221例）	HBV RT野生组（181例）	HBV RT突变组（221例）	Z值	P值
L-Nucleosides为起始药物
LAM	24	42	24.0（12.0，35.0）	33.0（14.0，50.0）	1.040	0.298
LDT	9	20	10.0（10.0，17.0）	219.0（11.8，27.0）	1.212	0.225
L-Nucleosides→ADV	29	31	55.0（20.8，99.3）	68.0（48.5，106.3）	1.320	0.187
L-Nucleosides→ETV	5	14	26.0（25.5，73.0）	39.0（38.0，72.0）	0.408	0.683
L-Nucleosides→ADV/ETV	2	5	56.0（37.5，100.5）	93.0（65.5，110.3）	0.800	0.424
ADV为起始药物
ADV	9	32	21.0（12.0，21.0）	28.0（15.0，56.0）	0.782	0.434
ADV→L-Nucleosides	10	7	44.0（23.8，65.0）	59.0（53.0，64.5）	0.959	0.337
ADV→ETV	12	3	33.0（24.0，37.5）	56.0（52.0，61.0）	1.757	0.079
ETV为起始药物
ETV	53	30	17.0（7.0，36.0）	44.0（26.8，59.5）	3.123	0.002
ETV→ADV	7	13	37.0（24.5，54.0）	39.0（38.0，72.0）	0.852	0.394
ETV→ L-Nucleosides	5	9	10.0（7.0，13.8）	59.0（36.0，60.0）	6.000	0.036
其他NAs为起始药物
LAM + ADV	14	10	34.0（12.0，63.0）	28.0（14.0，48.8）	0.194	0.846
ETV + ADV	2	5	28.0（21.5，32.5）	55.0（35.5，60.0）	0.577	0.564

指标	例数	HBsAg[M（P25，P75），logIU/ml]	统计量	P值
性别			Z =－0.814	0.416
男	328	3.90（3.71，4.26）
女	74	3.94（3.72，4.33）
年龄（岁）			Z =－1.583	0.113
< 40	219	3.96（3.73，4.3）
≥ 40	183	3.90（3.73，4.28）
HBeAg			Z =－6.805	< 0.001
+	318	4.02（3.75，4.33）
－	84	3.77（3.55，3.87）
ALT（IU/ml）			Z =－0.635	0.525
≤ 40	122	3.93（3.68，4.31）
> 40	246	3.88（3.71，4.26）
AST（IU/ml）
≤ 40	176	3.91（3.69，4.27）	Z =－0.724	0.469
> 40	192	3.89（3.73，4.27）
HBV DNA（IU/ml）
≤ 10⁴	84	3.71（3.55，3.87）	H = 80.456	< 0.001
10⁴~10⁶	165	3.86（3.70，4.05）
≥ 10⁶	153	3.85（3.65，3.99）
基因型
B	221	3.92（3.73，4.27）	Z =－0.835	0.404
C	181	3.87（3.66，4.15）
突变类型
HBV RT野生	181	3.93（3.72，4.39）	Z =－2.142	0.032
HBV RT耐药突变	221	3.88（3.71，4.22）

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