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中华实验和临床感染病杂志(电子版)

中华实验和临床感染病杂志(电子版) ›› 2023, Vol. 17 ›› Issue (05) : 315 -323. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2023.05.005

论著

儿童呼吸道耐药流感嗜血杆菌基因型鉴定及耐药分析对抗菌药物治疗选择的意义
李维, 莫俊俏†()   
  1. 570100　海口市，海南省第五人民医院药学部
  • 收稿日期:2023-04-18 出版日期:2023-10-15
  • 通信作者: 莫俊俏
  • 基金资助:
    2018年海南省基础与应用基础研究计划（自然科学领域）高层次人才项目(No. 20210349)

Genotype identification and drug resistance analysis of respiratory tract drug-resistant Haemophilus influenzae in children for the choice of antibiotic treatment

Wei Li, Junqiao Mo†()   

  1. Department of Pharmacy, The Fifth People’s Hospital of Hainan Province, Haikou 570100, China
  • Received:2023-04-18 Published:2023-10-15
  • Corresponding author: Junqiao Mo
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引用本文：

李维, 莫俊俏. 儿童呼吸道耐药流感嗜血杆菌基因型鉴定及耐药分析对抗菌药物治疗选择的意义[J/OL]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2023, 17(05): 315-323.

Wei Li, Junqiao Mo. Genotype identification and drug resistance analysis of respiratory tract drug-resistant Haemophilus influenzae in children for the choice of antibiotic treatment[J/OL]. Chinese Journal of Experimental and Clinical Infectious Diseases(Electronic Edition), 2023, 17(05): 315-323.

目的

探讨儿童呼吸道耐药流感嗜血杆菌（HI）基因型鉴定及耐药分析对抗菌药物治疗选择的意义。

方法

选择2018年3月至2022年3月海南省第五人民医院收治的92例呼吸道HI感染患儿为研究对象。收集菌株的血清学分型、生物学分型、基因分型（TEM-1和ROB-1）、抗菌药物敏感性、β-内酰胺酶表达；应用多因素Logistic回归分析儿童呼吸道HI β-内酰胺酶阳性的影响因素；构建儿童呼吸道HI β-内酰胺酶阳性的列线图模型；分别通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和临床决策曲线进行模型区分度、准确性和有效性评价。

结果

所分离的92株HI生物学分型可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ型8个生物型，其中Ⅱ型[35.87%（33/92）]和Ⅲ型[28.26%（26/92）]占比最多；血清学分型中HIa占比最多[28.26%（26/92）]；TEM-1基因检出率为57.61%（53/92），ROB-1基因检出率为21.74%（20/92）。将8个生物型HI进行药敏试验分析显示，Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ型HI均未检出抗菌药物耐药，Ⅳ型HI对氨苄西林的耐药率较高[57.14%（4/7）]；Ⅱ型HI对头孢呋辛耐药率较高[39.39%（13/33）]。92株HI中β-内酰胺酶阳性株和阴性株分别为37株（40.22%）和55株（59.78%）；β-内酰胺酶阳性株对头孢吡肟和氨苄西林的耐药率[33（89.19%）和37（100.00%）]显著高于β-内酰胺酶阴性株[4（6.35%）和7（11.11%））]，差异有统计学意义（χ2 = 68.628、74.747，P均< 0.001）。多因素Logistic回归分析显示，连续使用抗菌药物≥ 5 d（OR = 163.464、95%CI：8.420~3 173.439、P < 0.001）、连续用药≥ 2次（OR = 19.890、95%CI：2.300~171.977、P = 0.007）、联合用药≥ 2种（OR = 32.468、95%CI：2.792~377.616、P = 0.005）和频繁更换用药≥ 2次（OR = 30.769、95%CI：3.358~281.921、P = 0.002）均为影响儿童呼吸道HI β-内酰胺酶阳性的独立危险因素。基于危险因素构建列线图模型预测儿童呼吸道HI β-内酰胺酶阳性的区分度较高，准确性和有效性较好。

结论

临床上应加强呼吸道HI的分离鉴定、耐药性监测；正确分析HI的耐药机制，合理使用、避免滥用抗菌药物。

关键词: 呼吸道, 儿童, 耐药流感嗜血杆菌, 基因型鉴定, 耐药分析, 抗菌药物
Objective

To investigate the significance of genotype identification and drug resistance analysis of children’s respiratory drug-resistant Haemophilus influenzae (HI) for antibiotic treatment.

Methods

Total of 92 children with respiratory HI infection admitted to the Fifth People’s Hospital of Hainan Province from March 2018 to March 2022 were selected. Serotype, biotype, genotyping (TEM-1 and ROB-1), antibiotic sensitivity and β-lactamase expression were collected. The influence factors of positive HI β-lactamase in children’s respiratory tract were analyzed by Logistic regression analysis; A line map model of children’s respiratory tract with HI β-lactamase positive was constructed. The model was evaluated by receiver operating characteristic (ROC) curve, calibration curve and clinical decision curve, respectively.

Results

The 92 strains of HI were classified into 8 biotypes, which were Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ and Ⅷ. Among these, types Ⅱ [35.87% (33/92)] and Ⅲ [28.26% (26/92)] were the most prevalent. The serological typing revealed that HIa accounted for the highest proportion [28.26% (26/92)]. The detection rates of TEM-1 and ROB-1 genes were 57.61% (53/92) and 21.74% (20/92), respectively. Sensitivity testing on the 8 biotypes of HI showed that types Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ and Ⅷ exhibited no antibiotic resistance. Type Ⅳ HI demonstrated a relatively high resistance rate to ampicillin [57.14% (4/7)], while type Ⅱ HI exhibited a higher resistance rate to cefuroxime [39.39% (13/33)]. Among the 92 strains, 37 (40.22%) were β-lactamase positive and 55 (59.78%) were negative. β-lactamase positive strains showed significantly higher resistance rates to cefpodoxime and ampicillin [33 (89.19%) and 37 (100.00%), respectively] compared to β-lactamase negative strains [4 (6.35%) and 7 (11.11%), respectively], with statistically significant differences (χ2 = 68.628, 74.747, both P < 0.001). Multifactor Logistics regression analysis revealed that using antibiotics continuously for ≥ 5 days (OR = 163.464, 95%CI: 8.420-3 173.439, P < 0.001), having ≥ 2 courses of continuous medication (OR = 19.890, 95%CI: 2.300-171.977, P = 0.007), combining ≥ 2 types of drugs (OR = 32.468, 95%CI: 2.792-377.616, P = 0.005) and frequently changing medication ≥ 2 times (OR = 30.769, 95%CI: 3.358-281.921, P = 0.002) were independent risk factors for β-lactamase-positive HI in children’s respiratory tracts. Constructing a column chart model based on these risk factors exhibited high discrimination, accuracy and effectiveness in predicting β-lactamase-positive HI in children’s respiratory tracts without altering the structure.

Conclusions

Clinically, the separation and identification of respiratory HI and the monitoring of drug resistance should be strengthened; the resistance mechanism of HI should be analyzed correctly, the antimicrobial drugs should be rationally used.

Key words: Respiratory tract, Children, Haemophilus influenzae, Genotyping of drug resistance, Analysis of drug resistance, Antibiotic drug
表1 入组患儿呼吸道92株HI及β-内酰胺酶基因分型[株（%）]
分型 株数（%）
生物学分型  
Ⅰ型 9（9.78）
Ⅱ型 33（35.87）
Ⅲ型 26（28.26）
Ⅳ型 7（7.61）
Ⅴ型 3（3.26）
Ⅵ型 2（2.17）
Ⅶ型 10（10.87）
Ⅷ型 2（2.17）
血清学分型  
HIa 26（28.26）
HIb 8（8.69）
HIc 2（2.17）
HId 14（15.22）
HIe 4（4.35）
HIf 2（2.17）
NTHI 36（39.13）
β-内酰胺酶的基因分型  
TEM-1  
阳性 53（57.61）
阴性 39（42.39）
ROB-1  
阳性 20（21.74）
阴性 72（78.26）
表2 不同型别HI对抗菌药物的敏感性[株（%）]
抗菌药物 耐药菌（92株） Ⅰ型（9株） Ⅱ型（33株） Ⅲ型（26株） Ⅳ型（7株）
氨苄西林 33（35.87） 2（22.22） 16（48.49） 11（42.31） 4（57.14）
头孢呋辛 17（18.48） 1（11.11） 13（39.39） 2（7.69） 1（14.29）
头孢他定 5（5.43） 0（0.00） 4（12.12） 0（0.00） 1（14.29）
头孢曲松 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）
头孢吡肟 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）
氨曲南 6（6.52） 0（0.00） 0（0.00） 3（11.54） 3（42.86）
亚胺培南 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）
美诺培南 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）
环丙沙星 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）
左氧氟沙星 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）
阿奇霉素 19（20.65） 0（0.00） 6（18.18） 9（34.62） 4（57.14）
氨苄西林/舒巴坦 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）
表3 β-内酰胺酶阳性和阴性菌株的耐药分析[株（%）]
抗菌药物 β-内酰胺酶阳性（37株） β-内酰胺酶阴性（55株） χ2值 P值
氨苄西林 37（100.00） 7（12.72） 67.517 < 0.001
头孢呋辛 3（8.11） 3（5.45） 0.255 0.613
头孢他定 7（18.92） 4（7.27） 2.850 0.091
头孢曲松 3（8.11） 2（3.36） 0.861 0.354
头孢吡肟 33（89.19） 4（7.27） 61.735 < 0.001
氨曲南 6（16.22） 3（5.45） 2.903 0.088
亚胺培南 0（0.00） 0（0.00） — —
美诺培南 0（0.00） 0（0.00） — —
环丙沙星 4（10.81） 2（3.36） 1.868 0.172
左氧氟沙星 4（10.81） 3（3.36） 0.903 0.342
阿奇霉素 2（5.41） 1（1.19） 0.902 0.342
氨苄西林/舒巴坦 1（2.71） 0（0.00） 1.503 —
表4 β-内酰胺酶阳性和β-内酰胺酶阴性患儿抗菌药物应用[株（%）]
影响因素 β-内酰胺酶阳性（37株） β-内酰胺酶阴性（55株） χ2值 P值
使用三代头孢菌素     15.118 < 0.001
是 26（70.27） 16（29.10）    
否 11（29.73） 39（70.90）    
连续使用抗菌药物     22.486 < 0.001
≥ 5 d 28（75.68） 14（25.45）    
< 5 d 9（24.32） 41（74.54）    
连续用药     15.685 < 0.001
≥ 2次 27（72.97） 17（30.91）    
< 2次 10（27.03） 38（69.09）    
联合用药     22.883 < 0.001
≥ 2种 30（81.08） 17（30.91）    
< 2种 7（18.92） 38（69.09）    
频繁更换用药     13.255 < 0.001
≥ 2次 25（67.57） 16（29.10）    
< 2次 12（32.43） 39（70.90）    
表5 影响HI β-内酰胺酶阳性的单因素Logistic回归分析
影响因素 偏回归系数 标准误 Z值 OR值 95%CI P值
使用三代头孢菌素 1.808 0.468 3.863 6.101 2.437~15.272 < 0.001
连续使用抗菌药物 2.533 0.536 4.728 12.594 4.406~35.994 < 0.001
连续用药 1.927 0.490 3.934 6.868 2.630~17.938 < 0.001
联合用药 2.747 0.565 4.861 15.600 5.153~47.226 < 0.001
频繁更换药物 2.785 0.541 5.145 16.208 5.609~46.831 < 0.001
表6 影响HI β-内酰胺酶阳性的多因素Logistic回归分析
影响因素 偏回归系数 标准误 Z值 OR值 95%CI P值
使用三代头孢菌素 1.857 0.986 1.882 6.404 0.926~44.265 0.060
连续使用抗菌药物 5.097 1.513 3.368 163.464 8.420~3 173.439 < 0.001
连续用药 2.990 1.101 2.717 19.890 2.300~171.977 0.007
联合用药 3.480 1.252 2.780 32.468 2.792~377.616 0.005
频繁更换药物 3.427 1.130 3.032 30.769 3.358~281.921 0.002
图1 儿童呼吸道HI β-内酰胺酶阳性的列线图预测模型
图2 列线图模型的区分度评价
图3 列线图模型的校准度评价
图4 列线图预测模型的有效性评价
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