慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者核苷（酸）类似物完全病毒学应答后血清乙型肝炎病毒核糖核酸检测及影响因素

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2024.06.004

目的

探讨核苷（酸）类似物（NAs）经治慢性乙型病毒性肝炎（CHB）和乙型肝炎肝硬化患者达到完全病毒学应答后血清乙型肝炎病毒（HBV）核糖核酸（RNA）仍可检测到的相关影响因素及特点。

方法

本研究为横断面研究，连续纳入2020 年3 月至2024 年4 月就诊于山东大学第二医院肝病科门诊的360 例CHB 和149 例乙型肝炎肝硬化患者，均接受NAs 治疗且达到完全病毒学应答，通过实时恒温扩增和检测技术（SAT）检测HBV RNA。根据HBV RNA 是否低于检测下限将患者分为HBV RNA 可测组（335 例）和HBV RNA 不可测组（174 例）。应用多因素Logistic回归分析确定与血清HBV RNA 可测的相关因素。在HBV RNA 可测组中比较不同诊断、HBV e 抗原（HBeAg）状态、HBV 表面抗原（HBsAg）水平患者HBV RNA 定量差异。

结果

HBeAg 阳性患者血清HBV RNA 阳性率为94.6%（157/166），高于HBeAg 阴性患者的51.9%（178/343）（χ² =90.582、P ＜ 0.001）；HBV RNA 可测组较HBV RNA 不可测组患者HBsAg 水平［3.1（2.6，3.6）log₁₀IU/ml］更高，差异有统计学意义（Z =-6.239、P ＜ 0.001）。多因素Logistic回归分析表明，乙型肝炎肝硬化（OR = 2.305、95%CI：1.419 ～3.742、P = 0.001）、HBeAg 阳性（OR = 14.852、95%CI：7.212 ～30.586、P ＜ 0.001）以及血清HBsAg ＞ 2.56 log₁₀IU/ml（OR =2.645、95%CI：1.654 ～4.232、P ＜ 0.001）均为血清HBV RNA 可测的危险因素。

结论

NAs 经治实现完全病毒学应答的患者中，乙型肝炎肝硬化、HBeAg 阳性以及较高水平HBsAg 均为血清HBV RNA 可测的危险因素，在这部分患者进行HBV RNA 检测有助于更全面评估病毒转录和复制状态。

关键词: 病毒性肝炎,乙型, 肝硬化, 肝炎病毒,乙型,RNA, 乙型肝炎病毒表面抗原

Objective

To explore the influencing factors and distribution characteristics of detectable serum hepatitis B virus （HBV） ribonucleic acid （RNA） of patients with chronic hepatitis B （CHB） and hepatitis B related cirrhosis who were treated with nucleos（t）ide analogues （NAs） after achieving complete virological response.

Method

This cross-sectional study involved the consecutive enrollment of 360 patients with CHB and 149 patients with hepatitis B related cirrhosis who attended outpatients of the Department of Hepatology， the Second Hospital of Shandong University from March 2020 and April 2024， all patients received NAs treatment and achieved complete virological response； HBV RNA was detected by real-time thermostatic amplification and detection technology （SAT）.Patients were divided into two groups based on whether HBV RNA was below the detection limit： HBV RNA detectable group （335 cases） and HBV RNA undetectable group （174 cases）.The influencing factors with detectable serum HBV RNA were analyzed by Multivariate Logistic regression analysis.The quantitative differences of HBV RNA among cases with different diagnoses， HBV e antigen （HBeAg） status and HBV surface antigen （HBsAg） levels were compared in the patients of HBV RNA detectable group.

Result

The positive rate of serum HBV RNA of 166 patients with HBeAg positive was 94.6% （157/166）， which was significantly higher than that of HBeAg negative patients ［51.9% （178/343）］（χ² = 90.582， P ＜ 0.001）； compared with HBV RNA undetectable group， patients in HBV RNA detectable group were with higher HBsAg level ［3.1 （2.6， 3.6） log₁₀IU/ml］， with significant difference（Z =-6.239， P ＜ 0.001）.Multivariate Logistic regression analysis showed that hepatitis B related cirrhosis （OR = 2.305，95%CI： 1.419-3.742， P = 0.001）， HBeAg positivity （OR = 14.852， 95%CI： 7.212-30.586， P ＜ 0.001） and serum HBsAg ＞ 2.56 log₁₀IU/ml （OR = 2.645， 95%CI： 1.654-4.232， P ＜ 0.001） were all risk factors for serum HBV RNA detectable.

Conclusions

Among patients who achieve complete virological response after NAs treatment， hepatitis B related cirrhosis， HBeAg positivity and high levels of HBsAg are all risk factors for serum HBV RNA detectable.HBV RNA detection can help evaluate viral transcription and replication status more comprehensively.

Key words: Hepatitis B virus, Cirrhosis, Hepatitis B virus, Ribonucleic acid, Hepatitis B surface antigen

表1 入组509 例患者的临床资料

临床资料	总计（509例）	HBV RNA不可测组（174例）	HBV RNA可测组（335例）	统计量	P值
男性［例（%）］	349（68.6）	128（73.6）	221（65.8）	χ²=3.063	0.080^a
年龄（ $\overset{ˉ}{x}$ ±s，岁）	48.6±10.8	49.0±10.5	48.4±11.0	t=0.636	0.525
抗病毒方案［例（%）］				χ²=4.182	0.041^a
ETV	243（47.7）	94（54.0）	149（44.5）
TFV	266（52.3）	80（46）	186（55.5）
诊断［例（%）］				χ²=0.363	0.547^a
CHB	360（70.7）	126（72.4）	234（69.9）
乙型肝炎肝硬化	149（29.3）	48（27.6）	101（30.1）
HBeAg［例（%）］				χ²=90.582	＜0.001^a
阳性	166（32.6）	9（5.2）	157（46.9）
阴性	343（67.4）	165（94.8）	178（53.1）
治疗时间［M（P25，P75），月］	62.0（36.0，79.0）	62.0（37.0，78.8）	61.0（36.0，81.0）	Z=-0.384	0.701
ALT［M（P25，P75），U/L］	20.0（15.0，28.0）	21.0（16.0，30.0）	20.0（15.0，27.0）	Z=-2.459	0.014
TBil［M（P25，P75），μmol/L］	14.3（10.8，20.4）	14.3（11.2，20.9）	14.3（10.7，20.1）	Z=-0.513	0.608
HBsAg［M（P25，P75），log10IU/ml］	3.0（2.3，3.5）	2.6（1.8，3.2）	3.1（2.6，3.6）	Z=-6.239	＜0.001

表1 入组509 例患者的临床资料

临床资料	总计（509例）	HBV RNA不可测组（174例）	HBV RNA可测组（335例）	统计量	P值
男性［例（%）］	349（68.6）	128（73.6）	221（65.8）	χ²=3.063	0.080^a
年龄（ $\overset{ˉ}{x}$ ±s，岁）	48.6±10.8	49.0±10.5	48.4±11.0	t=0.636	0.525
抗病毒方案［例（%）］				χ²=4.182	0.041^a
ETV	243（47.7）	94（54.0）	149（44.5）
TFV	266（52.3）	80（46）	186（55.5）
诊断［例（%）］				χ²=0.363	0.547^a
CHB	360（70.7）	126（72.4）	234（69.9）
乙型肝炎肝硬化	149（29.3）	48（27.6）	101（30.1）
HBeAg［例（%）］				χ²=90.582	＜0.001^a
阳性	166（32.6）	9（5.2）	157（46.9）
阴性	343（67.4）	165（94.8）	178（53.1）
治疗时间［M（P25，P75），月］	62.0（36.0，79.0）	62.0（37.0，78.8）	61.0（36.0，81.0）	Z=-0.384	0.701
ALT［M（P25，P75），U/L］	20.0（15.0，28.0）	21.0（16.0，30.0）	20.0（15.0，27.0）	Z=-2.459	0.014
TBil［M（P25，P75），μmol/L］	14.3（10.8，20.4）	14.3（11.2，20.9）	14.3（10.7，20.1）	Z=-0.513	0.608
HBsAg［M（P25，P75），log10IU/ml］	3.0（2.3，3.5）	2.6（1.8，3.2）	3.1（2.6，3.6）	Z=-6.239	＜0.001

表2 HBV RNA 可测影响因素的单因素Logistic 回归分析

变量	β值	S.E.值	Wald χ²值	OR值	95%CI	P值
男性	-0.361	0.207	3.049	0.697	0.464～1.045	0.081
年龄＞35岁	-0.696	0.318	4.783	0.499	0.267～0.930	0.029
乙型肝炎肝硬化	0.125	0.207	0.363	1.133	0.755～1.701	0.547
治疗时间＞65个月	0.222	0.190	1.376	1.249	0.861～1.811	0.241
HBsAg＞2.56 log₁₀IU/ml	1.226	0.200	37.576	3.408	2.303～5.044	＜0.001
HBeAg	2.783	0.359	59.973	16.170	7.995～32.706	＜0.001

表2 HBV RNA 可测影响因素的单因素Logistic 回归分析

变量	β值	S.E.值	Wald χ²值	OR值	95%CI	P值
男性	-0.361	0.207	3.049	0.697	0.464～1.045	0.081
年龄＞35岁	-0.696	0.318	4.783	0.499	0.267～0.930	0.029
乙型肝炎肝硬化	0.125	0.207	0.363	1.133	0.755～1.701	0.547
治疗时间＞65个月	0.222	0.190	1.376	1.249	0.861～1.811	0.241
HBsAg＞2.56 log₁₀IU/ml	1.226	0.200	37.576	3.408	2.303～5.044	＜0.001
HBeAg	2.783	0.359	59.973	16.170	7.995～32.706	＜0.001

表3 HBV RNA 可测影响因素的多因素Logistic 回归分析

变量	β值	S.E.值	Wald χ²值	OR值	95%CI	P值
男性	-0.144	0.238	0.367	0.866	0.543～1.380	0.545
年龄＞35岁	-0.592	0.365	2.626	0.553	0.271～1.132	0.105
乙型肝炎肝硬化	0.835	0.247	11.392	2.305	1.419～3.742	0.001
治疗时间＞65个月	0.435	0.223	3.820	1.545	0.999～2.391	0.051
HBsAg＞2.56 log₁₀IU/ml	0.973	0.240	16.466	2.645	1.654～4.232	＜0.001
HBeAg	2.698	0.369	53.589	14.852	7.212～30.586	＜0.001

表3 HBV RNA 可测影响因素的多因素Logistic 回归分析

变量	β值	S.E.值	Wald χ²值	OR值	95%CI	P值
男性	-0.144	0.238	0.367	0.866	0.543～1.380	0.545
年龄＞35岁	-0.592	0.365	2.626	0.553	0.271～1.132	0.105
乙型肝炎肝硬化	0.835	0.247	11.392	2.305	1.419～3.742	0.001
治疗时间＞65个月	0.435	0.223	3.820	1.545	0.999～2.391	0.051
HBsAg＞2.56 log₁₀IU/ml	0.973	0.240	16.466	2.645	1.654～4.232	＜0.001
HBeAg	2.698	0.369	53.589	14.852	7.212～30.586	＜0.001

图1 HBV RNA可测组患者血清HBV RNA水平特征注：ns：P ＞ 0.05、^*：0.01 ＜ P ≤ 0.05、^***：0.0001 ＜ P ≤ 0.001。低：HBsAg＜ 100 IU/ml，中：100 IU/ml ≤ HBsAg ＜ 1 000 IU/ml；高：HBsAg ≥ 1 000 IU/ml

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Detection and influencing factors of serum hepatitis B virus ribonucleic acid of patients with chronic hepatitis B and hepatitis B related cirrhosis who have achieved complete virological response after treatment with nucleos（t）ide analogues

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Detection and influencing factors of serum hepatitis B virus ribonucleic acid of patients with chronic hepatitis B and hepatitis B related cirrhosis who have achieved complete virological response after treatment with nucleos（t）ide analogues