树立信心，奔向"消灭乙型肝炎"的未来

述评

树立信心，奔向"消灭乙型肝炎"的未来

成军¹^,^†(

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Jun Cheng¹()

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图1 HBV生活周期及NUCs作用环节

表1 乙型肝炎病毒抗病毒治疗药物的分类

类别	代表性药物	作用机制	特点
第一代	IFN-α/Peg-IFN、NUCs	抑制（suppression）	不能清除，需要长期治疗，停药后复发
第二代	RNA破坏制剂（RNAi）、CRISP-CAS9	功能性治愈（functional cure）	从RNA水平破坏病毒，首次出现HBV DNA低于检测下限和HBsAg转阴
第三代	小分子药物？免疫学药物？	治愈（cure）	针对HBV cccDNA，根除HBV

表1 乙型肝炎病毒抗病毒治疗药物的分类

类别	代表性药物	作用机制	特点
第一代	IFN-α/Peg-IFN、NUCs	抑制（suppression）	不能清除，需要长期治疗，停药后复发
第二代	RNA破坏制剂（RNAi）、CRISP-CAS9	功能性治愈（functional cure）	从RNA水平破坏病毒，首次出现HBV DNA低于检测下限和HBsAg转阴
第三代	小分子药物？免疫学药物？	治愈（cure）	针对HBV cccDNA，根除HBV

表2 抗HBV新药研发的进展

类型	名称	机制	进展
NUCs	TAF（GS-7340）	HBV DNA逆转录酶抑制剂	Ⅲ
	AGX-1009		Ⅱ
	Besiforvir（LB-80380）		Ⅲ
免疫调节剂	IFNλ	免疫调节抗病毒	Ⅱ
免疫调节剂	TLRs激动剂（如GS-9620）	免疫调节抗病毒	Ⅲ
病毒入胞抑制剂	Myrcludex-B	针对NTCP受体的抑制剂	Ⅱa
	Cyclosporins		临床前
	Oxysterols		临床前
病毒核衣壳组装抑制剂	Bay41-4109，GLS-4	影响核衣壳结构的稳定性	Ⅰ，Ⅰb
	AT-61，AT-130		临床前
	NZ-4		Ⅱ
	NVR-1221，NVR-3-778		Ⅰa，Ⅰb
HBsAg释放抑制剂	REP 9AC	抑制HBsAg释放	Ⅱ
HBsAg释放抑制剂	REP 2139-Ca	抑制HBsAg释放	Ⅱ
RNAi	ARC-520，ARC-521	破坏pgRNA和mRNAs阻断逆转录与病毒蛋白翻译	Ⅲ，Ⅱ
	ISIS-HBVRX		Ⅰ
	ALN-HBV		临床前
	TKM-HBV		Ⅰ
	NUC B1000		临床前
HBV cccDNA降解与沉默	CRISPR/CAS9技术：ZFNs，TALENs	HBV基因组定点编辑技术	临床前
抑制性T淋巴细胞	PD-1L阻断剂	免疫检验点抑制剂激活CD8⁺ T细胞	Ⅱa
治疗性疫苗	Tamogens	免疫激活	Ⅲ
	Transgene		Ⅰ
	乙克		Ⅲ
RcDNA向cccDNA转化抑制剂	CCC-0975	抑制HBV cccDNA合成	临床前
RcDNA向cccDNA转化抑制剂	CCC-0346	抑制HBV cccDNA合成	临床前
固有免疫调节剂	APOBEC3A诱导剂	LT-βR激动剂	临床前
固有免疫调节剂	APOBEC3B诱导剂	LT-βR激动剂	临床前
适应性免疫调节剂	GS-4774	治疗性疫苗	Ⅱ
	DV601		Ⅰb
	TG1050		Ⅰ

表2 抗HBV新药研发的进展

类型	名称	机制	进展
NUCs	TAF（GS-7340）	HBV DNA逆转录酶抑制剂	Ⅲ
	AGX-1009		Ⅱ
	Besiforvir（LB-80380）		Ⅲ
免疫调节剂	IFNλ	免疫调节抗病毒	Ⅱ
免疫调节剂	TLRs激动剂（如GS-9620）	免疫调节抗病毒	Ⅲ
病毒入胞抑制剂	Myrcludex-B	针对NTCP受体的抑制剂	Ⅱa
	Cyclosporins		临床前
	Oxysterols		临床前
病毒核衣壳组装抑制剂	Bay41-4109，GLS-4	影响核衣壳结构的稳定性	Ⅰ，Ⅰb
	AT-61，AT-130		临床前
	NZ-4		Ⅱ
	NVR-1221，NVR-3-778		Ⅰa，Ⅰb
HBsAg释放抑制剂	REP 9AC	抑制HBsAg释放	Ⅱ
HBsAg释放抑制剂	REP 2139-Ca	抑制HBsAg释放	Ⅱ
RNAi	ARC-520，ARC-521	破坏pgRNA和mRNAs阻断逆转录与病毒蛋白翻译	Ⅲ，Ⅱ
	ISIS-HBVRX		Ⅰ
	ALN-HBV		临床前
	TKM-HBV		Ⅰ
	NUC B1000		临床前
HBV cccDNA降解与沉默	CRISPR/CAS9技术：ZFNs，TALENs	HBV基因组定点编辑技术	临床前
抑制性T淋巴细胞	PD-1L阻断剂	免疫检验点抑制剂激活CD8⁺ T细胞	Ⅱa
治疗性疫苗	Tamogens	免疫激活	Ⅲ
	Transgene		Ⅰ
	乙克		Ⅲ
RcDNA向cccDNA转化抑制剂	CCC-0975	抑制HBV cccDNA合成	临床前
RcDNA向cccDNA转化抑制剂	CCC-0346	抑制HBV cccDNA合成	临床前
固有免疫调节剂	APOBEC3A诱导剂	LT-βR激动剂	临床前
固有免疫调节剂	APOBEC3B诱导剂	LT-βR激动剂	临床前
适应性免疫调节剂	GS-4774	治疗性疫苗	Ⅱ
	DV601		Ⅰb
	TG1050		Ⅰ

图2 HBV病毒结构蛋白是HBV cccDNA结构的重要组成部分

1	成军主编. 现代肝炎病毒分子生物学[M]. 3版. 北京: 科学出版社,2013.
2	Wang J, Xu ZW, Liu S, et al. Dual gRNAs guided CRISPR/Cas9 system inhibits hepatitis B virus replication[J]. World J Gastroenterol,2015,21(32):9554-9565.
3	Gish RG, Yuen MF, Chan HL, et al. Synthetic RNAi triggers and their use in chronic hepatitis B therapies with curative intent[J]. Antiviral Res,2015,121:97-108.
4	Lin CL, Kao JH. Novel therapies for hepatitis B virus cure-Advances and perspectives[J]. Aliment Pharmacol Ther,2016,44(3):213-222.
5	Belloni L, Pollicino T, Nicola FD, et al. Nuclear HBx binds the HBV minichromosome and modifies the epigenetic regulation of cccDNA function[J]. PNAS,2009,106(47):19975-19979.
6	Song MA, Kwee SA, Tiirikainen M, et al. Comparison of genome-scale DNA methylation profiles in hepatocellular carcinoma by viral status[J]. Epigenetics,2016,11(6):464-474.

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