替诺福韦酯对照阿德福韦酯初治的中国慢性乙型肝炎患者48周的随机、双盲、对照研究

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2016.04.001

中华实验和临床感染病杂志(电子版) ›› 2016, Vol. 10 ›› Issue (04) : 385 -391. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2016.04.001

临床论著

替诺福韦酯对照阿德福韦酯初治的中国慢性乙型肝炎患者48周的随机、双盲、对照研究

杨松¹, 邢卉春¹, 于岩岩², 曹建彪³, 陈良⁴, 陆伟⁵, 李旭⁶, 陈新月⁷, 杨永平⁸, 汪茂荣⁹, 申保生¹⁰, 成军¹^,^†(

)

^1. 100015　北京，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心
^2. 100034　北京，北京大学第一医院感染疾病科
^3. 100700　北京，陆军总医院全军肝病治疗中心
^4. 201508　上海，复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科
^5. 300192　天津，天津市第二人民医院天津市肝病医学研究所
^6. 230022　合肥市，安徽医科大学第一附属医院感染科
^7. 100069　北京，首都医科大学附属北京佑安医院肝病综合科
^8. 100853　北京，中国人民解放军第三〇二医院肝脏肿瘤诊疗与研究中心
^9. 210002　南京市，解放军第81医院全军肝病中心
^10. 453100　新乡市，新乡医学院第一附属医院感染疾病科

收稿日期:2016-02-27 出版日期:2016-08-15
通信作者: 成军
基金资助:
北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划(No. 2015-3-108); 北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助(No. ZY201402); 首都卫生发展科研专项项目(No.首发2014-2-2172)

Tenofovir disoproxil fumarate vs. adefovir dipivoxil in Chinese treatment naive patients with chronic hepatitis B for 48 weeks: a randomized, double-blinded, controlled study

Song Yang¹, Huichun Xing¹, Yanyan Yu², Jianbiao Cao³, Liang Chen⁴, Wei Lu⁵, Xu Li⁶, Xinyue Chen⁷, Yongping Yang⁸, Maorong Wang⁹, Baosheng Shen¹⁰, Jun Cheng¹^,^†()

^1. Center of Liver Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
^2. Department of Infectious Diseases, Peking University The First Hospital, Beijing 100034, China
^3. Therapy Center for Liver Diseases, Chinese People’s Liberation Army General Hospital, Beijing 100700, China
^4. First Department of Hepatitis, Public Health Clinical Center of Fudan University, Shanghai 201508, China
^5. Institute of Liver Diseases, Tianjin Second People’s Hospital, Tianjin 300192, China
^6. Department of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, China
^7. Department of Liver Disease, Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China
^8. Liver Tumor Diagnosis, Treatment and Research Center, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China
^9. Center for Liver Diseases, The 81st Hospital of PLA, Nanjing 210002, China
^10. Department of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University, Xinxiang 453100, China

Received:2016-02-27 Published:2016-08-15
Corresponding author: Jun Cheng

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引用本文：

杨松, 邢卉春, 于岩岩, 曹建彪, 陈良, 陆伟, 李旭, 陈新月, 杨永平, 汪茂荣, 申保生, 成军. 替诺福韦酯对照阿德福韦酯初治的中国慢性乙型肝炎患者48周的随机、双盲、对照研究[J/OL]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2016, 10(04): 385-391.

Song Yang, Huichun Xing, Yanyan Yu, Jianbiao Cao, Liang Chen, Wei Lu, Xu Li, Xinyue Chen, Yongping Yang, Maorong Wang, Baosheng Shen, Jun Cheng. Tenofovir disoproxil fumarate vs. adefovir dipivoxil in Chinese treatment naive patients with chronic hepatitis B for 48 weeks: a randomized, double-blinded, controlled study[J/OL]. Chinese Journal of Experimental and Clinical Infectious Diseases(Electronic Edition), 2016, 10(04): 385-391.

目的

明确国产替诺福韦酯治疗中国慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性。

方法

本研究采取多中心、随机、双盲、阳性对照的研究设计，选择阿德福韦酯为对照。研究的主要疗效指标为治疗48周HBV DNA< 20 IU/ml患者比率；另外，评价患者治疗48周HBV DNA下降水平、ALT复常率、HBsAg阴转及血清学转换率以及HBeAg阳性患者HBeAg阴转及血清学转换率。并评价替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗组患者的不良事件的发生等情况。

结果

共入组患者267例，其中替诺福韦酯治疗组（TDF组）141例，阿德福韦酯治疗组（ADV组）139例。两组患者基线人口学指标与临床指标差异均无统计学意义（P均> 0.05）。HBeAg阳性患者中，TDF组患者HBV DNA < 20 IU/ml患者比率显著高于ADV组患者（55.3% vs. 20.0%；χ²= 20.750，P < 0.001）；同样在HBeAg阳性患者中，TDF组患者HBV DNA < 20 IU/ml患者比率显著高于ADV组患者（86.2%% vs. 62.7%%；χ²= 20.750，P = 0.003）。ALT复常率在HBeAg阳性（84.5% vs. 80.5%；χ²= 0.406，P = 0.524）与阴性CHB患者（84.2% vs. 80.7%；χ²= 0.243，P = 0.622）组中差异均无统计学意义。HBeAg阳性组患者TDF组与ADV组的HBeAg阴转率（5.6% vs. 12.8%；χ²= 2.335，P = 0.126）和HBsAg阴转率（1.4% vs. 3.8%；χ²= 0.182，P = 0.670）差异均无统计学意义。HBeAg阴性组患者无HBsAg阴转病例。TDF组与ADV组患者不良事件和不良反应发生率差异均无统计学意义（P均> 0.05）。

结论

国产TDF制剂治疗中国HBeAg阳性和阴性的CHB患者抑制HBV效果优于ADV且安全耐受性良好，可作为我国CHB患者的抗病毒治疗首选方案之一。

关键词: 替诺福韦酯, 阿德福韦酯, 肝炎, 乙型, 慢性, 肝炎病毒, 乙型

Objective

To evaluate the efficacy and safety profiles of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) vs. adefovir dipivoxil (ADV) for Chinese patients with chronic hepatitis B (CHB).

Methods

In this randomized, double-blind, controlled study, patients with CHB received TDF or ADV (ratio for 1︰1) once daily for 48 weeks were assigned, randomly. The primary efficacy end point was plasma HBV DNA level < 20 IU/ml at week 48. The levels of HBV DNA decrease, ratios of ALT normalization, HBsAg loss and seroconversion and HBeAg loss and seroconversion, while the adverse events and adverse effects were also compared between patients in TDF group and ADV group.

Results

Total of 267 patients were enrolled, among whom, there were 141 patients in TDF group and 139 patients in ADV group. The baseline characteristics were comparable between the two groups (P all > 0.05). At week 48, virological responses occurred in more HBeAg positive patients with TDF treatment than patients with ADV treatment (55.3% vs. 20.0%; χ²= 20.750, P < 0.001) and in more HBeAg negative patients with TDF treatment than patients receiving ADV treatment (86.2% vs. 62.7%; χ²= 20.750, P = 0.003). There were no significant difference in ratio of ALT normalization in both HBeAg positive (84.5% vs. 80.5%; χ²= 0.406, P = 0.524) and negative groups (84.2% vs. 80.7%; χ²= 0.243, P = 0.622). In HBeAg positive group, there were no significant difference in ratio of HBeAg loss (5.6% vs. 12.8%; χ²= 2.335, P = 0.126) and HBsAg loss (1.4% vs. 3.8%; χ²= 0.182, P = 0.670). No case in HBeAg negative group lost HBsAg after 48 weeks therapy. Safety profiles including incidence of adverse events and adverse effects were compared between TDF and ADV groups with no significant difference (P all > 0.05).

Conclusions

Among Chinese CHB patients with HBeAg positive and negative, TDF had superior antiviral efficacy with a similar safety profile compared with ADV through 48 weeks.

Key words: Tenofovir disoproxil fumarate, Adefovir dipivoxil, Chronic hepatitis B, Hepatitis B virus

图1 患者入组流程图

表1 患者基线人口学指标与临床指标比较（FAS集分析）

基线指标		HBeAg阳性患者		HBeAg阴性患者
基线指标		试验组（76例）	对照组（80例）	试验组（65例）	对照组（59例）
年龄[岁，M（R）]		31.4（18.0～59.0）	30.1（18.0～51.0）	40.2（20.0～58.0）	41.2（21.0～59.0）
性别[例（%）]
	男性	49（64.5）	63（78.8）	51（78.5）	39（66.1）
	女性	27（35.5）	17（21.3）	14（21.5）	20（33.9）
身高（±s，cm）		168±8	169±7	169±6	168±7
体重（±s，kg）		65.5±12.1	65.5±12.0	68.6±11.9	68.3±10.9
家族史[例（%）]		33（43.4）	26（32.5）	19（29.2）	18（30.5）
HBV DNA（±s，log₁₀IU/ml）		7.23±0.65	7.34±0.64	5.86±1.04	5.72±1.01
ALT（±s，U/L）		154±70	161±85	164±102	145±84
ALT > 4 × ULN [例（%）]		29（38.2）	30（37.5）	24（36.9）	20（33.9）

表1 患者基线人口学指标与临床指标比较（FAS集分析）

基线指标		HBeAg阳性患者		HBeAg阴性患者
基线指标		试验组（76例）	对照组（80例）	试验组（65例）	对照组（59例）
年龄[岁，M（R）]		31.4（18.0～59.0）	30.1（18.0～51.0）	40.2（20.0～58.0）	41.2（21.0～59.0）
性别[例（%）]
	男性	49（64.5）	63（78.8）	51（78.5）	39（66.1）
	女性	27（35.5）	17（21.3）	14（21.5）	20（33.9）
身高（±s，cm）		168±8	169±7	169±6	168±7
体重（±s，kg）		65.5±12.1	65.5±12.0	68.6±11.9	68.3±10.9
家族史[例（%）]		33（43.4）	26（32.5）	19（29.2）	18（30.5）
HBV DNA（±s，log₁₀IU/ml）		7.23±0.65	7.34±0.64	5.86±1.04	5.72±1.01
ALT（±s，U/L）		154±70	161±85	164±102	145±84
ALT > 4 × ULN [例（%）]		29（38.2）	30（37.5）	24（36.9）	20（33.9）

图2 HBeAg阳性患者治疗48周两组HBV DNA动态下降情况

表2 治疗48周两组患者疗效指标（FAS集分析）

疗效指标		BeAg阳性患者				HBeAg阴性患者
疗效指标		试验组（76例）	对照组（80例）	统计量	P值	试验组（65例）	对照组（59例）	统计量	P值
HBV DNA
	< 20 IU/ml [例（%）]	42（55.3）	16（20.0）	χ²= 20.750	< 0.001	56（86.2）	37（62.7）	χ²= 20.750	0.003
	< 400拷贝/ml [例（%）]	53（69.7）	22（27.5）	χ²=27.853	< 0.001	58（89.2）	48（81.4）	χ²= 1.546	0.214
	较基线下降log₁₀IU/ml（ ±s）	-5.24±1.65	-3.75±1.74	t = 5.497	< 0.001	-4.19±1.55	-3.93±1.33	t = 1.026	0.307
ALT复常[例（%）]		71（84.5）	77（80.5）	χ²= 0.406	0.524	48（84.2）	46（80.7）	χ²= 0.243	0.622
HBeAg [例（%）]
	消失	4（5.6）	10（12.8）	χ²= 2.335	0.126	NA	NA	NA	NA
	血清学转换	3（3.9）	8（10.0）	χ²= 2.184	0.140	NA	NA	NA	NA
HBsAg [例（%）]
	消失	1（1.4）	3（3.8）	χ²= 0.182	0.670	0.0	0.0	—	1.000
	血清学转换	0（0.0）	2（2.6）	—	0.499	0.0	0.0	—	1.000

表2 治疗48周两组患者疗效指标（FAS集分析）

疗效指标		BeAg阳性患者				HBeAg阴性患者
疗效指标		试验组（76例）	对照组（80例）	统计量	P值	试验组（65例）	对照组（59例）	统计量	P值
HBV DNA
	< 20 IU/ml [例（%）]	42（55.3）	16（20.0）	χ²= 20.750	< 0.001	56（86.2）	37（62.7）	χ²= 20.750	0.003
	< 400拷贝/ml [例（%）]	53（69.7）	22（27.5）	χ²=27.853	< 0.001	58（89.2）	48（81.4）	χ²= 1.546	0.214
	较基线下降log₁₀IU/ml（ ±s）	-5.24±1.65	-3.75±1.74	t = 5.497	< 0.001	-4.19±1.55	-3.93±1.33	t = 1.026	0.307
ALT复常[例（%）]		71（84.5）	77（80.5）	χ²= 0.406	0.524	48（84.2）	46（80.7）	χ²= 0.243	0.622
HBeAg [例（%）]
	消失	4（5.6）	10（12.8）	χ²= 2.335	0.126	NA	NA	NA	NA
	血清学转换	3（3.9）	8（10.0）	χ²= 2.184	0.140	NA	NA	NA	NA
HBsAg [例（%）]
	消失	1（1.4）	3（3.8）	χ²= 0.182	0.670	0.0	0.0	—	1.000
	血清学转换	0（0.0）	2（2.6）	—	0.499	0.0	0.0	—	1.000

图3 HBeAg阴性患者治疗48周两组HBV DNA动态下降情况

图4 HBeAg阳性患者治疗48周两组ALT动态下降情况

图5 HBeAg阴性患者治疗48周两组ALT动态下降情况

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Tenofovir disoproxil fumarate vs. adefovir dipivoxil in Chinese treatment naive patients with chronic hepatitis B for 48 weeks: a randomized, double-blinded, controlled study

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